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「トラスツズマブデルクステカン」（エンハーツ点滴静注用）の奏功が期待できる胃がん患者を特定できる可能性―国がん

2024.5.24.（金）

「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組み換え）」（エンハーツ点滴静注用）の奏功が期待できる胃がん患者の特徴が明らかになり、今後、治療法の充実につながると期待できる—。

国立がん研究センターが5月20日、このような研究成果を公表しました（国がんのサイトはこちら）。

「トラスツズマブデルクステカン」への治療抵抗性に関する知見も明らかに

「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」（販売名：エンハーツ点滴静注用100mg）は、▼化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能または再発の乳がん▼化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能または再発の乳がん▼がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん▼がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がん—の治療に用いられる医療用医薬品です。

国がんの研究グループは、今般、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」によるHER2要請胃がん治療による利益が得られる可能性が高い患者特定のために、腫瘍検体やリキッドバイオプシーを解析し「遺伝子異常と治療効果との関連」に関する研究を実施（「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の投与を受けた患者167例のうち、151例でリキッドバイオプシー用のサンプル（いわば血液検体）を、48例で治療直前の腫瘍検体を採取）。そこから、次のような状況が明らかとなりました。

▽治療前のHER2状態（IHC 3+またはIHC 2+／ISH+）、HER2遺伝子（mRNA）発現、Circulating tumor DNA（ctDNA）におけるHER2増幅コピー数、および血清HER2タンパク（細胞外ドメイン）値のいずれも高い患者ほど、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の奏効割合が高い

▽HER2mRNA発現が高い患者（16症例）は、発現が低い患者（17症例）と比較して、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の奏効割合が高い傾向にあった

▽ctDNAにおけるHER2増幅が認められる患者（71症例）は、増幅を認めない患者（38症例）と比較して「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の奏効割合が高い傾向にあった

▽HER2機能獲得変異は、評価可能例（109症例）の11%（12症例）に検出され、「HER2 IHC 3+」かつ「遺伝子変異」を有する患者での「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」奏効割合は87.5%（8症例中7例）であった

「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組み換え）」（エンハーツ点滴静注用）の奏功割合（主要コホートにおけるサブグループ別）

▽HER2低発現を含む探索的コホートにおいて、治療前の血中HER2細胞外ドメイン値が探索的カットオフ値11.6ng／mL以上の患者（30症例）における「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の奏効割合は36.7%で、カットオフ未満の患者（10症例）の0%と比較して高い傾向にあった（生存期間についても同様の傾向）

「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組み換え）」（エンハーツ点滴静注用）の奏功割合（探索コホートにおけるサブグループ別）

▽「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の有効性は、HER2発現を検討した腫瘍組織の採取タイミングにかかわらず、「一貫して化学療法よりも優れている」傾向が確認された

「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組み換え）」（エンハーツ点滴静注用）の奏功割合（組織検査タイミング別）

▽ctDNAを用いた遺伝子パネル検査の解析によれば、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の奏効割合は、▼MET増幅を有する患者（8症例）：25%▼EGFR増幅を有する患者（28症例）：32.1%▼FGFR2増幅を有する患者（6症例）で0%—で、全集団よりやや低い傾向に、▼KRASやNRAS遺伝子変異を有する患者（16症例）：50%—であった

▽治療前後のリキッドバイオプシーの比較において、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」治療を受ける前に45%（82症例中37例）の患者でctDNA上、HER2遺伝子増幅を有していたが、治療終了時には33%（同27例）に減少していた

▽終了時のサンプルの中には、新規のTOP1遺伝子異常を認めた患者が3例確認され、▼HER2遺伝子増幅の消失▼「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の殺細胞薬としての標的であるTOP1遺伝子の後天的な変異が、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」の抵抗性獲得—に関わっている可能性が示唆された

こうした結果をもとに国がんでは、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」治療が奏効した患者の特徴や、「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」への抵抗性に関与する機序を以下のように整理

【奏功した患者の特徴】
▽「腫瘍検体におけるHER2発現が高い」「リキッドバイオプシーによるctDNAのHER2増幅を認める」患者で、奏効割合が高い傾向がある

▽HER2機能獲得変異は11%に検出され、「HER2が高発現（IHC 3+）かつHER2変異陽性」の症例では、8例中7例（87.5％）に奏効が認められた

【奏功割合の低い患者の特徴】
▽ctDNAにおける他の主要なドライバー遺伝子の増幅、特にMET、EGFR、FGFR2が検出された患者さんでは、奏効割合が比較的低い

【「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」への抵抗性】
▽治療終了時にHER2遺伝子増幅検出例の減少や新規のTOP1遺伝子異常が検出された場合、これらが獲得耐性に関わっている可能性がある

国がんでは、こうした研究結果を踏まえて「「トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）」投与の効果が高く期待される患者を特定できる可能性がある」と、今後の治療法充実に期待を寄せています。

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