Generic selectors
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in posts
Search in pages
GemMed塾 看護モニタリング

テロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)が「がん細胞に有害なゲノム異常を排除」してがん細胞が増殖、この機能を阻害すると「がん細胞が死滅」―国がん

2024.5.31.(金)

がんの発生や進展に広く関与する「テロメラーゼ逆転写酵素」(hTERT)は、「がん細胞にとって有害なゲノム異常を排除」する機能によって、がんの生存・増殖を促しており、この機能を阻害すると「がん細胞が死滅する」ことがわかった。hTERTのこの機能を標的にした治療法の開発が期待される—。

国立がん研究センター、東海大学、金沢大学、がん研究会、東北大学の研究チームが5月29日、このような研究成果を公表しました(国がんのサイトはこちら)。

hTERTによるゲノム制御機構の発見

「テロメラーゼ逆転写酵素」(hTERT)の機能を標的にした治療法の開発に期待

DNAの末端には「テロメア」というDNAを保護する配列が存在します。正常細胞では、分裂のたびにテロメアが短くなり、一定回数しか分裂できませんが、がん細胞は独自にテロメアを維持する方法を持っており、無制限の分裂・増殖が可能です(いわば正常細胞は「回数券」のテロメアを、がん細胞は「定期券」のテロメアを持っているイメージ)。

テロメアを維持する機序



このがん細胞の無制限のテロメア維持に関与しているのが、「テロメラーゼ」といわれる酵素です(テロメラーゼががん細胞DNAの末端にテロメアを付加していく)。

一方、骨や筋肉などにできる悪性腫瘍である肉腫などは、テロメラーゼに頼らず、「隣り合うテロメア配列同士をコピーする相同組換え」という機序でテロメアを維持することがわかっています。

これまで各国で「テロメラーゼを阻害する抗がん剤」の開発を進めてきましたが、有望な抗がん剤の開発には至っていません。また肉腫をはじめとする希少がんの治療において、テロメラーゼや、その酵素活性を示す構成因子「hTERT」(テロメラーゼ逆転写酵素)は、治療標的として認識されてきませんでした。

研究グループでは、これまで「hTERTに、テロメア伸長機能とは『異なる新たな機能』がある」ことを発見し、「hTERTの新たな機能であるRNA合成活性の解明」「肉腫を含む多様ながん種におけるhTERTの発現解析」「hTERTの発現が、がん化につながる仕組みの解明」を目指して研究を推進。そこから次のような状況が明らかになりました。

▽hTERTに頼らずテロメアを維持する肉腫細胞でも、hTERT発現が確認された
→hTERTが特定のRNAを鋳型にしてRNAを合成する

肉腫におけるhTERTの機能



▽「hTERTのRNA合成活性を抑えた肉腫細胞」(RNAを鋳型とするRNA合成機能なしの肉腫細胞)をマウスに移植したところ、腫瘍の増大は見られなかった
→腫瘍の増大には「hTERTのRNA合成活性」が必要である

hTERTの新機能を抑えた肉腫細胞の解析



▽がん細胞から「hTERTが含まれる構造体」を精製し、hTERTに結合する因子を解析したところ、「hTERTが、異常なゲノム構造(R-loop)に結合している」ことがわかった
→R-loop構造は、ゲノムDNAとそれに相補的なRNAが結合することで生じる核酸構造であり、過剰なR-loop構造はDNA損傷や細胞死につながる

▽hTERTの機能を抑えると「異常なゲノム構造が増える」ことが明らかになった
→とりわけ、異常なゲノム構造を解消すること知られている他の因子(BRCA1、BRCA2、FANC)を同時に機能を抑えると、異常なゲノム構造が顕著に蓄積した
→異常なゲノム構造の増加に伴って、がん細胞の死を誘導するDNA損傷が生じていた

hTERTに結合する因子の解析

hTERTによるゲノム制御機構の検証



これらを総合して研究グループは、▼hTERTは、そのRNA合成活性によって、細胞内の異常なゲノム構造を排除している▼hTERTと他のゲノム制御に関わる因子(BRCA1、BRCA2、FANC)を同時に抑えることで、がん細胞に対して、強い細胞死を誘導できる—と分析。さらに「骨や軟部組織から発生する悪性腫瘍である肉腫は非常に多様性に富んだ希少がんであり、治療法の開発が遅れているが、本研究成果をもとにhTERTの新機能を標的とした抗がん剤開発研究が進む」と期待しています。



診療報酬改定セミナー2024MW_GHC_logo

【関連記事】

「トラスツズマブ デルクステカン」(エンハーツ点滴静注用)の奏功が期待できる胃がん患者を特定できる可能性―国がん
腎臓がんの多くを占める「淡明細胞型腎細胞がん」で日本人症例に特有の遺伝子変異を発見、治療法・予防法開発につながると期待―国がん
「予後不良なタイプの白血病」発症メカニズムの一端が明らかに、今後の分子標的薬開発につながると期待―国がん
肺がんにおいて、PD-L1タンパク質の「腫瘍内不均一性」が高い場合、術後の再発やがんによる死亡が多い―国がん
受動喫煙は「能動喫煙と異なる変異」を誘発、「受動喫煙の回避の重要性」を再認識―国がん
シングルポートのダビンチSPの活用で、「より侵襲が少なく整容性を向上させたロボット手術」実施を推進―国がん
「感染」「能動喫煙」によるがんの医療費・経済的損失が大きく、HPVワクチン接種勧奨、ピロリ除菌、たばこ対策強化など進めよ―国がん

ステージIで早期発見・治療すれば、乳・前立腺がんで9割、胃・大腸がんで8割、膵臓がんでも4人1人が10年以上生存―国がん
2021年、がん新規登録数はコロナ禍前水準に戻りつつある!ただし胃がんは回復せず背景分析が待たれる―国がん
胆道がんの手術後標準治療は「S―1補助化学療法」とすべき、有害事象少なく、3年生存率も高い―国がん・JCOG
血液検体を用いた遺伝子検査(リキッドバイオプシー)、大腸がんの「再発リスク」「抗がん剤治療の要否」評価に有用―国がん・九大
千葉県の国がん東病院が、山形県鶴岡市の荘内病院における腹腔鏡下S状結腸切除術をオンラインでリアルタイム支援―国がん
抗がん剤治療における薬剤耐性の克服には「原因となる融合遺伝子を検出し、効果的な薬剤使用を保険適用する」ことが必要—国がん
2cm以上でも転移リスクの少ない早期大腸がんでは、「内視鏡的粘膜下層剥離術」(ESD)を治療の第1選択に—国がん
開発中の「血液がん用の遺伝子パネル検査」、診断や予後の予測でとくに有用性が高い—国がん
BRCA1/2遺伝子変異、乳・卵巣・膵・前立腺がん以外に、胆道・食道・胃がん発症リスク上昇に関連―国がん等
乳がんの生存率、ステージゼロは5年・10年とも100%だがステージIVは38.7%・19.4%に低下、早期発見が重要―国がん
全がんで見ると、10生存率は59.4%、5年生存率は67.3%、3年生存率は73.6%―国がん
2020年のコロナ受診控えで「がん発見」が大幅減、胃がんでは男性11.3%、女性12.5%も減少―国がん
「オンライン手術支援」の医学的有用性確認、外科医偏在問題の解消に新たな糸口―国がん