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画期的抗がん剤のオプジーボやキイトルーダに「血球貪食症候群」の副作用―厚労省

2019.2.15.（金）

　優れた抗がん剤に新たな重大な副作用が判明しており、投与に当たっては患者の状態を十分に把握する必要がある。オプジーボ（ニボルマブ）とキイトルーダ（ペムブロリズマ）には「血球貪食症候群」、イブランスカプセル（パルボシクリブ）には「間質性肺疾患」ハーセプチン（トラスツズマブ）には「腫瘍崩壊症候群」の、副作用が判明している―。

厚生労働省は2月12日に通知「『使用上の注意』の改訂について」を発出し、こうした情報提供を行いました（厚労省のサイトはこちら）。

　
　今般、新たに重大な副作用などが判明したのは次の6医薬品です。厚労省は製薬メーカーに対して速やかに「使用上の注意」を改訂するよう指示しました。薬剤部から院内各部門へ、迅速かつ適切な情報提供・共有が求められます。

（1）ゴーシェ病の諸症状（貧血、血小板減少症、肝脾腫、骨症状）改善に用いる「エリグルスタット酒石酸塩」（販売名：サデルガカプセル100mg）

▽【禁忌】の項における「次に掲げる患者［本剤の血中濃度が大幅に上昇するおそれ］」を、以下のように改める

「本剤の血中濃度が大幅に上昇するおそれがある以下の患者」
（1）チトクロームP450（CYP）2D6の活性が通常（Extensive Metabolizer、EM）で、以下に該当する患者
・中等度以上の肝機能障害（Child－pugh分類BまたはC）がある
・軽度肝機能障害（Child－pugh分類A）があり、「中程度以上のCYP2D6阻害作用を有する薬剤」を使用中
・軽度肝機能障害（Child－pugh分類A）があり、「弱いCYP2D6阻害作用を有する薬剤」と「中程度以上のCYP3A阻害作用を有する薬剤」の両方を使用中
・肝機能が正常で、「中程度以上のCYP2D6阻害作用を有する薬剤」と「中程度以上のCYP3A阻害作用を有する薬剤」の両方を使用中

（2）CYP2D6の活性が低く（Intermediate Metabolizer、IM）、以下に該当する患者
・肝機能障害（Child－pugh分類A、BまたはC）がある
・肝機能が正常で、「中程度以上のCYP3A阻害作用を有する薬剤」を使用中

（3）CYP2D6の活性が欠損し（Poor Metabolizer、PM）、以下に該当する患者
・肝機能障害（Child－pugh分類A、BまたはC）がある
・肝機能が正常で、「中程度以上のCYP3A阻害作用を有する薬剤」を使用中

　
▽【用法・用量に関連する使用上の注意】の項の「CYP2D6遺伝子型の確認」に関する記載について、「本剤投与開始前にCYP2D6遺伝子型、肝機能および併用薬剤を確認する。また、本剤投与中も肝機能および併用薬剤の状況に注意する」旨と改める

　
▽「用法・用量の調整」に関する記載を、次のように改める
・CYP2D6の活性が通常の患者（EM）では、下表を参考に、1回投与量を100mgとして用法・用量の調整を行う。なお、中等度以上の肝機能障害（Child－pugh分類BまたはC)がある患者には投与しない
使用上の注意改訂1　190212
　
・CYP2D6の活性が低い患者（IM）では、下表を参考に、1回投与量を100mgとして用法・用量の調整を行う。なお、肝機能障害（Child－pugh分類A、BまたはC）がある患者には投与しない
使用上の注意改訂2　190212
　
・CYP2D6の活性が欠損している患者（PM）には、本剤の血中濃度が上昇するため投与を避けることが望ましいが、投与する場合は「1回100mg・1日・1回」投与を目安とし、慎重に投与する。ただし、肝機能障害（Child－pugh分類A、BまたはC)がある場合、または「中程度以上のCYP3A阻害作用を有する薬剤」を併用する場合は投与しない

・（注）CYP2D6阻害作用を有する薬剤とCYP3A阻害作用を有する薬剤については「相互作用」の項を参照し、禁忌または用法・用量の調整が必要な薬剤に該当するかを確認する

　
▽［相互作用］の「併用禁忌」の項に、＜CYP2D6の活性が通常の患者（EM）で軽度肝機能障害（Child－pugh分類A）がある患者＞において、▼中程度以上のCYP2D6阻害作用を有する薬剤▼弱いCYP2D6阻害作用を有する薬剤と中程度以上のCYP3A阻害作用を有する薬剤の両方を併用▼クラスIa抗不整脈薬（キニジン、プロカインアミド等）、クラスIII不整脈薬（アミオダロン、ソタロール等）、ベプリジル塩酸塩―を追記する

　
（2）HER2過剰発現が確認された乳がん・HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃がん癌治療に用いる「トラスツズマブ（遺伝子組換え）」（販売名：ハーセプチン注射用60、同150）、「トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続１］」（販売名：トラスツズマブBS点滴静注用60mg「NK」ほか）、「トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続２］」（販売名：トラスツズマブBS点滴静注用60mg「第一三共」ほか）、「トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続３］」（販売名：トラスツズマブBS点滴静注用60mg「ファイザー」ほか）

▽新たな【重大な副作用】：腫瘍崩壊症候群（血清中電解質濃度および腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析など）を行うとともに、症状回復まで患者の状態を十分に観察する）

　
（3）▼悪性黒色腫▼切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん▼根治切除不能または転移性の腎細胞がん―などの治療に用いる「ニボルマブ（遺伝子組換え）」（販売名：オプジーボ点滴静注20mg、同100mg、同240mg）

▽新たな【重大な副作用】：血球貪食症候群

▽既存の【重大な副作用】である「重篤な血液障害」について、「免疫性血小板減少性紫斑病」のほかに、新たに▼溶血性貧血▼無顆粒球症―などの重篤な血液障害を追記する

　
（4）手術不能または再発乳がんの治療に用いる「パルボシクリブ」（販売名：イブランスカプセル25mg、同125mg）

▽【重要な基本的注意】の項に、「間質性肺疾患が現れることがあるので、本剤投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認および胸部X線検査の実施などを行い、患者の状態を十分に観察する。必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施する」旨を追記する

▽新たな【重大な副作用】：間質性肺疾患

　
（5）▼悪性黒色腫▼切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん▼がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI－High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合）―などの治療に用いる「ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）」（販売名：キイトルーダ点滴静注20mg、同100mg）

▽新たな【重大な副作用】：血球貪食症候群

▽既存の【重大な副作用】である「重篤な血液障害」について、「免疫性血小板減少性紫斑病」「溶血性貧血」「赤芽球癆」のほかに、新たに「無顆粒球症」を追記する

　
（6）C型慢性肝炎治療、またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善に用いる「グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル」（販売名：マヴィレット配合錠）

▽【重要な基本的注意】の項に、「肝機能障害、黄疸が現れることがあり、定期的に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行う」旨を追記する

▽新たな【重大な副作用】：肝機能障害、黄疸（AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがある）