アルツハイマー病検出のバイオマーカー「p－tau217」、脳内のアミロイド斑に反応した神経シナプス活動を反映—長寿医療研究センター

2025.9.10.（水）

アルツハイマー病のリスクを超早期に診断する血液バイオマーカー「p－tau217」（2017番目のアミノ酸がリン酸化されたタウタンパク質）が、「脳内に形成されたアミロイド斑の周囲にある神経シナプス活動を反映している」可能性がある—。

また「p－tau217」は、従来よりアルツハイマー病の診断バイオマーカーとして活用されている「p－tau181」（181番目のアミノ酸がリン酸化されたタウタンパク質）とは異なる脳の病変を捉えており、両者が機能的に異なるバイオマーカーである可能性がある—。

国立長寿医療研究センターが9月3日に、こうした研究成果を発表しました（センターのサイトはこちら）。

高精度のアルツハイマー病診断法の確立、発症前に脳病態進行を抑止する治療法開発に期待

認知症患者数は、高齢化の進行に伴って増加していきます。2018年には500万人を超え、65歳以上高齢者の「7人に1人が認知症」となり、2025年には675万人、2040年には802万人になると推計されています。

このため、2019年には認知症施策推進大綱が、2023年には認知症基本法が制定（2024年1月施行）され、認知症患者の意向を十分に踏まえた総合的な対策（認知症との共生、認知症予防など）を進めることとされています。

認知症には様々なタイプがあり、我が国ではアルツハイマー病が最大の原因となっています。アルツハイマー病では「脳にアミロイドβがたまる」（アミロイド斑）→「神経細胞の中にリン酸化という修飾を受けたタウタンパク質がたまり始める」（タウ病理）→「脳の広い範囲にこれらが拡がる」→「神経細胞が失われてアルツハイマー病をする」と考えられています。

このうち「アミロイド斑」は症状が現れる20年以上も前から脳内にたまり始め、タウ病理は神経細胞死が起こり病気を発症する時期に認められます。

アルツハイマー病は、発症後には治療が難しいため、「発症する前」に脳の病変をとらえるバイオマーカーの開発が進められています。

ところで、タウタンパク質は441個のアミノ酸が連なって構成され、アルツハイマー病患者の脳内では「過剰なリン酸化」を受けています。その中でも「181番目のアミノ酸がリン酸化されたリン酸化タウ181」（以下、p－tau181）の脳脊髄液中での上昇が、アルツハイマー病による脳の病変を反映する体液バイオマーカーとして用いられてきました（臨床所見の診断補助）。

さらに最近では、「217番目のアミノ酸がリン酸化されたリン酸化タウ217」（以下、p－tau217）や「231番目のアミノ酸がリン酸化されたリン酸化タウ231」（以下、p－tau231）の血液中での上昇が、アルツハイマー病を高い精度で鑑別することが報告されています。

前者の「p－tau217」は脳内のアミロイド斑の蓄積をよく反映することから、「無症候期から早期のアルツハイマー病の検出に有用である」と考えられています。しかし、この時期には、脳内には顕著なタウ病理は認められないため「アミロイド斑の蓄積に伴って、なぜ血液中ではp－tau217が上昇するのか」が明らかになっていませんでした。

この点、マウスを用いた研究では「p－tau217がアミロイド斑を取り囲むシナプス（神経細胞同士のつなぎ目）に現れる」ことが報告されており、今般、「同様の変化がヒトの脳でも見られるのか」の研究が行われたものです。

具体的には、▼脳に顕著な病変がない認知機能健常の高齢者【健常】▼アミロイド斑のみを呈する認知機能健常から軽度認知障害（MCI）期の高齢者【プレクリニカル期】▼アミロイド斑もタウ病理もあるアルツハイマー病の高齢者—の大脳皮質を用いて、「アミロイド斑の形成に伴ってp－tau217は脳のどこに最初に現れるのか」「p－tau217が、p－tau181やp－tau231などの他のリン酸化タウの出現や分布とどのような関係にあるのか」を詳しく調べました。

そこから、次のような結果が得られました。

▽p－tau217は【アミロイド斑がない健常高齢者】の脳では全く検出されなかったが、【アルツハイマー病のプレクリニカル期】になると、アミロイド斑の周囲に点状のシグナルとして出現。さらに【アルツハイマー病】の脳ではp－tau217が神経細胞の中に蓄積して、タウ病理（神経原線維変化）を形成していた

▽p－tau217の点状のシグナルは「神経細胞同士のつなぎ目であるシナプス」に局在している

▽p－tau231も、【アルツハイマー病のプレクリニカル期】になるとアミロイド斑の周囲に点状のシグナルとして出現し、シナプスに局在する

▽従前からアルツハイマー病のバイオマーカーとして使用されてきているp－tau181は、p－tau217やp－tau231と異なり、【健常者の脳】にも豊富に存在し、神経細胞の中でも興奮性神経細胞や抑制性神経細胞など、アルツハイマー病で傷害される神経細胞の軸索やシナプスに局在していた

▽p－tau181陽性の神経軸索や神経シナプスは、【プレクリニカル期】の脳に形成されたアミロイド斑の周囲で変性したように膨らんでおり、そこにp－tau217が出現する

ここから、「p－tau217は健常な脳には存在せず、アミロイド斑の形成とともに脳内に現れることから、p－tau217のほうがp－tau181よりも高い精度でアルツハイマー病を検出できる」と考えられます。

さらに、p－tau217が存在するシナプスでは「タウをリン酸化する酵素の働きが高まっており、これらのシナプスが活性化していた」ことが示唆されました。

これらの研究結果から、アルツハイマー病の【プレクリニカル期】にp－tau217の血液中での増加は、「脳内のアミロイド斑の周囲で神経活動が高まった結果としてシナプスでリン酸化を受けたp－tau217が、血液中に染み出してきたものを反映している」可能性が示されます。

研究センターでは、今後「脳内のp－tau217がどのようにして血液中に染み出してくるのか」「抗アミロイド抗体薬の投与後に、アミロイド斑とともにp－tau217も一緒に消失するのか」に関する研究を進めていく考えです。

さらに、▼アルツハイマー病を超早期に検出する血液バイオマーカー「p－tau217」が、脳内にアミロイド斑ができたことを捉える▼従前からアルツハイマー病の診断に用いられてきたp－tau181は「p－tau181を豊富に含む神経細胞が、脳の中で壊れていく」様子を捉える—可能性も明らかになっています。

ここから、「p－tau217」と「p－tau181」が機能的に異なるバイオマーカーとして使用できる可能性があります。

今後、「より精度の高いアルツハイマー病の早期診断法の確立」や「発症の前に脳病態の進行を抑止する新たな治療法の開発」につながることが期待されます。

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