認知症の最大の原因である「アルツハイマー病」の脳内で生じる炎症状態を検出する血液バイオマーカー候補発見—長寿医療研究センター

2025.1.23.（木）

認知症の最大の原因である「アルツハイマー病」の脳内では慢性炎症が生じるが、この状態を検出する血液バイオマーカー候補として「血液中のニコチンアミド量の低下」が考えられる—。

国立長寿医療研究センターが1月22日に、こうした研究成果を発表しました（研究センターのサイトはこちら）。

「血液中のニコチンアミド量の低下」が「アルツハイマー病」の脳内では慢性炎症の指標

認知症患者数は、高齢化の進行に伴い増加していきます。2018年には500万人を超え、65歳以上高齢者の「7人に1人が認知症」となり、2025年には675万人、2040年には802万人になると推計されています。このため、2019年には認知症施策推進大綱が、2023年には認知症基本法が制定（2024年1月施行）され、認知症患者の意向を十分に踏まえた総合的な対策（認知症との共生、認知症予防など）を進めることとされています。

認知症の中で最も多いのはアルツハイマー型認知症であり、発症機序や早期診断方法、予防・治療法の開発が強く求められています。

現時点では「脳内へのアミロイド斑の蓄積→シナプスの変性、タウ病理の拡大、神経細胞の脱落を引き起こし→アルツハイマー病が発症」し、この一連のメカニズムには、ミクログリアやアストロサイトと呼ばれるグリア細胞が、アミロイド斑を異物として認識して活性化した状態が続く「脳内の慢性炎症」が深く関わっていると考えられています。

実際に「脳内の炎症状態」と「認知機能の低下」との相関が高いとの研究報告もあり、「グリア細胞を標的とした脳内炎症の制御」が、アルツハイマー病の進行抑止に向けた重要な治療標的として注目されています。

なかでも「アストロサイト」というグリア細胞は、健康な脳では「神経細胞への栄養補給、血液脳関門の制御、シナプスの形成など、脳の高次機能や恒常性の維持に欠かせない働き」をしていますが、アルツハイマー病の脳では「アミロイド斑に反応して慢性的に活性化」しており、本来の「脳の恒常性維持」の役割を果たせず、結果として「神経機能の低下や神経細胞死」が起こっている可能性があります。

このため「アストロサイトの活性化を反映する血液バイオマーカー」や「活性を制御するメカニズムの解明」が、アルツハイマー病の画期的な診断法や治療法の開発につながると考えられるのです。

今般、長寿医療研究センターでは「アミロイド斑の蓄積に伴う脳内炎症を反映する血液バイオマーカー」を探索する研究、具体的には、キャピラリー電気泳動－飛行時間型質量分析計（CE－TOFMS）法という手法を用いて、「アミロイド病理と脳内炎症を再現するアルツハイマー病モデルマウス」の血液（血漿）中のメタボローム解析を実施。

そこから次のような結果が得られています。

▽モデルマウスの血漿中で、水溶性ビタミンB群の1つであるニコチンアミド（ナイアシン）が顕著に減少している
→ニコチンアミドはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の原料で、別の解析研究（パスウェイ解析）（2）からも「血漿中の代謝物の変動がNAD+代謝経路に集積する」ことが分かった
→NAD+は細胞のエネルギー代謝や修復、炎症反応、神経保護作用など多岐に渡る機能を担い、NAD+量の低下は老化の促進や、疾患の進行に関わる

▽アルツハイマー病モデルマウスの血漿中でニコチンアミドが減少していた理由を探るため「脳におけるNAD+代謝経路の変化」を調べたところ、生体内の主要なNAD+消費酵素として知られるCD38（cluster of differentiation 38）タンパク質の量が、アルツハイマー病モデルマウスの脳で顕著に増加していた

▽免疫組織学的解析から、CD38は「アルツハイマー病モデルマウスの脳内では、アミロイド斑を取り囲むアストロサイトで強く発現」していた

これまでに、CD38は「NAD+を分解する」→「セカンドメッセンジャーであるDPR（adenosine diphosphate ribose）やcADPR（cyclic ADPR）を産生する」→「細胞内カルシウム濃度の上昇」→「末梢の免疫細胞の活性化、中枢のアストロサイトの活性化」に関わっていると報告されています。

これらの結果から、アルツハイマー病モデルマウスの脳内では「アミロイド斑に対するアストロサイトの活性化により NAD+代謝が亢進し、血液中のニコチンアミド量が低下した」可能性が考えられました。

長寿医療研究センターでは、こうした研究結果を踏まえ、▼「血液中のニコチンアミド量の低下」は、「アミロイド斑に対してアストロサイトが活性化し、脳内炎症が亢進した」状態を検出する新たな血液バイオマーカーになる可能性がる▼「CD38によるNAD+分解活性の阻害」は、「アストロサイトの活性化による脳内炎症の抑制」、「神経保護効果を持つNAD+量の脳内での上昇」につながり、アルツハイマー病の新たな治療薬の開発につながる可能性がある—と結論づけています。

今後、さらなる研究が進み「アルツハイマー病の新たな治療法」につながることに強い期待が集まります。

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